Paludismo: Resistencia parcial a la artemisinina

Aislada de la planta Artemisia annua, o ajenjo dulce, la artemisinina y sus derivados son unos potentes fármacos conocidos por su capacidad para reducir rápidamente el número de parásitos Plasmodium presentes en la sangre de los pacientes con paludismo.

La OMS recomienda la politerapia con derivados de la artemisinina como tratamiento de primera y segunda línea contra el paludismo por P. falciparum sin complicaciones, así como para el paludismo por P. vivax resistente a la cloroquina. Estas terapias combinan un derivado de la artemisinina (artesunato, artemetero o dihidroartemisinina) con un fármaco asociado. La función del derivado de artemisinina es reducir el número de parásitos durante los primeros tres días de tratamiento (reducción de la biomasa de parásitos), mientras que el fármaco asociado elimina los parásitos restantes (curación).

Actualmente, la OMS recomienda seis tipos distintos de politerapia con derivados de la artemisinina (*). Para tratar el paludismo grave se recomiendan dos tratamientos inyectables —artesunato o artemetero— seguidos de una politerapia con derivados de la artemisinina cuando el paciente pueda tolerar el tratamiento oral.

El incremento del acceso a la politerapia con derivados de la artemisinina en los países donde el paludismo es endémico ha sido esencial para el notable éxito registrado en los últimos 15 años en la reducción de la carga mundial de la enfermedad. Entre 2010 y 2023, los fabricantes suministraron en todo el mundo casi 4500 millones de ciclos de politerapias con derivados de la artemisinina precalificadas. Se calcula que el 68% de estas adquisiciones se distribuyeron al sector público en países donde el paludismo es endémico

* Artesunato-amodiaquina, artesunato-mefloquina, artesunato-pironaridina, artesunato+sulfadoxina-pirimetamina, artemetero-lumefantrina y dihidroartemisinina-piperaquina.

La resistencia parcial a la artemisinina suele referirse a un retraso en la eliminación de los parásitos palúdicos del torrente circulatorio tras administrar el tratamiento con una politerapia con derivados de la artemisinina. A consecuencia de ello, se reduce la eficacia del derivado de la artemisinina a la hora de eliminar todos los parásitos en un plazo de tres días en los pacientes infectados con cepas de Plasmodium parcialmente resistentes a la artemisinina.

Diversos estudios han demostrado que los mecanismos de resistencia desarrollados por los parásitos frente a los derivados de artemisinina solo afectan a una fase del ciclo del parásito palúdico en los humanos: la fase de anillo. Por tanto, para destacar que esta característica está limitada en el tiempo y afecta a una fase específica del ciclo es más apropiado denominar «resistencia parcial» a esta eliminación retardada. Se desconoce si la resistencia parcial a la artemisinina podría seguir evolucionando hasta afectar a otras fases del ciclo de los parásitos y convertirse en una resistencia completa. Por el momento, esta resistencia completa a la artemisinina no se ha notificado.

En la actualidad, aunque haya pacientes infectados con parásitos parcialmente resistentes a la artemisinina, casi todos los pacientes tratados con una politerapia con derivados de la artemisinina se curan completamente, aunque para lograrlo es necesario que el fármaco asociado sea muy eficaz en la zona geográfica en cuestión. Si no existe resistencia al fármaco asociado, raras veces la resistencia parcial a la artemisinina hace fracasar el tratamiento. Además, no existen evidencias de que la resistencia parcial a la artemisinina haya provocado por sí sola un aumento de la morbilidad y la mortalidad por paludismo en las zonas donde se ha detectado.

Existen actualmente claras evidencias de la presencia de parásitos parcialmente resistentes a la artemisinina en la subregión del Gran Mekong y en África, concretamente en Eritrea, la República Unida de Tanzanía, Rwanda y Uganda.

A finales de 2013, los investigadores descubrieron un nuevo marcador molecular, cuando observaron que ciertas mutaciones situadas en el dominio de la hélice del gen PfKelch13 (K13) guardan correlación con una eliminación más lenta de los parásitos, tanto in vitro como in vivo, tras la administración de tratamientos a base de artemisinina. Este marcador permite cartografiar y seguir de cerca con mayor precisión la distribución geográfica de la resistencia parcial a la artemisinina.

Es probable que la resistencia parcial a la artemisinina surgiera por primera vez en la subregión del Gran Mekong antes de 2001, y antes del despliegue generalizado de la politerapia con derivados de la artemisinina. Los estudios moleculares demuestran que esta resistencia ha aparecido de forma independiente en varios lugares de la subregión del Gran Mekong.

En África, se ha confirmado la resistencia parcial a la artemisinina en Eritrea, la República Unida de Tanzanía, Rwanda y Uganda. Los parásitos no se han propagado desde Asia Sudoriental, sino que la resistencia ha surgido de forma independiente en la zona. La evidencia existente indica que esta resistencia también podría estar presente en Etiopía, Namibia, el Sudán y Zambia.

La resistencia parcial a la artemisinina se define como un retraso en la eliminación de los parásitos tras la administración de un tratamiento con un fármaco que contiene un derivado de este compuesto. Diversos estudios in vitro e in vivo han demostrado que las mutaciones en el dominio BTB/POZ y en el dominio de la hélice de PfKelch13 (PfK13) están asociadas a este retraso en la eliminación del parásito. Hasta la fecha, se han notificado más de 260 mutaciones no sinónimas en PfK13. Sin embargo, no todas las mutaciones no sinónimas en PfK13 notificadas están asociadas a la resistencia parcial a la artemisinina; las mutaciones también pueden representar genotipos que surgen de novo pero que no se seleccionan.

Las diferentes mutaciones en PfK13 tienen efectos distintos sobre el fenotipo de eliminación. La OMS ha establecido una lista de marcadores candidatos o asociados y validados de la resistencia parcial a la artemisinina. En el siguiente recuadro se muestran los criterios de clasificación de los marcadores PfK13 de esta resistencia.

La lista de marcadores validados y candidatos se actualiza continuamente. A continuación se muestra la lista actual; todos están localizados en el dominio BTB/POZ y en el dominio de la hélice de PfKelch13. Fuera de estos dominios, en estudios clínicos se ha informado de dos mutaciones frecuentes: K189T y E252Q. La mutación E252Q se ha asociado a un retraso en la eliminación, aunque, in vitro, esta asociación parece depender de otras mutaciones. La mutación A578S se ha encontrado en varios estudios en Asia y África, pero no se ha asociado con la resistencia clínica o in vitro a la artemisinina.

Marcadores PfKelch13 de la resistencia parcial a la artemisinina

Para determinar la eficacia de las politerapias con derivados de la artemisinina recomendadas por la OMS se utilizan estudios de eficacia terapéutica. Realizados a intervalos regulares en los mismos lugares, estos estudios permiten detectar con prontitud toda disminución de la eficacia de los fármacos, lo que proporciona evidencia para cimentar las políticas nacionales de tratamiento antipalúdico.

Aunque la resistencia parcial a la artemisinina rara vez lleva por sí sola al fracaso terapéutico, en la subregión del Gran Mekong también hay resistencias a varios fármacos asociados que se utilizan en las politerapias con derivados de la artemisinina, razón por la cual varias de estas politerapias están fallando en la subregión. Gestionar la farmacorresistencia exige un seguimiento muy atento, aunque también es cierto que sigue habiendo politerapias con derivados de la artemisinina que permiten tratar a los pacientes, incluso en las zonas donde hay más farmacorresistencia.

En Eritrea, la República Unida de Tanzanía, Rwanda y Uganda, donde se ha confirmado la presencia de resistencia parcial a la artemisinina, se están realizando estudios de eficacia terapéutica para comprobar que las politerapias con derivados de la artemisinina recomendadas en las respectivas políticas terapéuticas nacionales sigan siendo eficaces. En otras zonas de África, ciertos estudios de eficacia terapéutica han puesto de relieve fracasos terapéuticos con las combinaciones artemetero-lumefantrina y dihidroartemisinina-piperaquina. La OMS trabaja ahora con los países y otros colaboradores para determinar si tales fracasos guardan relación con alguna resistencia a los fármacos asociados que se utilizan en la politerapia con derivados de la artemisinina.

En la subregión del Gran Mekong, la respuesta a la resistencia ha consistido en mejorar la vigilancia de la eficacia y la resistencia y en intentar eliminar el paludismo.

En colaboración con programas nacionales de lucha contra el paludismo y con sus asociados, la OMS dirigió la elaboración de la Estrategia para la Eliminación del Paludismo en la Subregión del Gran Mekong (2015-2030). Con orientación técnica de la Organización, todos los países de la subregión han elaborado planes nacionales de eliminación del paludismo en consonancia con la estrategia subregional. A medida que los países aplican estos planes, la OMS proporciona apoyo técnico de manera continuada a través de sus cinco oficinas en los países de la subregión, las oficinas regionales en Nueva Delhi y Manila y la Sede de la Organización en Ginebra.

Además, la OMS puso en marcha en 2017 el Programa de Eliminación del Paludismo en el Mekong. El equipo subregional del Programa en Phnom Penh (Camboya) apoya la estrategia de eliminación del paludismo facilitando la coordinación y el diálogo entre asociados, comunicándose con partes interesadas externas y coordinando iniciativas transfronterizas. Se han logrado avances impresionantes hacia la eliminación de P. falciparum procedente de la subregión del Gran Mekong para 2023.

La aparición de resistencia parcial a la artemisinina en África requiere una respuesta destinada a asegurar que sigue habiendo disponibles tratamientos eficaces. Una prioridad inmediata es proporcionar apoyo para mejorar la vigilancia fenotípica y genotípica a fin de conocer mejor el alcance de la resistencia. Se están elaborando planes para ayudar a los países a resolver los problemas que podría provocar la propagación de resistencias.

Es probable que la resistencia parcial a la artemisinina haya ocurrido como consecuencia de varios factores: malas prácticas de tratamiento, observancia insuficiente por los pacientes de los esquemas terapéuticos antipalúdicos prescritos y la amplia disponibilidad de monoterapias orales con artemisinina y formas de calidad subestándar del fármaco.

Ampliar las intervenciones requerirá recursos financieros considerables, un compromiso político a largo plazo y una sólida cooperación transfronteriza. Una de las tareas más urgentes es fortalecer la regulación del mercado farmacéutico y eliminar de este las monoterapias orales con artemisinina y los medicamentos de calidad subestándar.

En noviembre de 2022, la OMS puso en marcha una nueva estrategia de respuesta a la resistencia a los antipalúdicos en África con el objetivo hacer frente a la farmacorresistencia mediante, entre otras medidas, el seguimiento de su propagación, la identificación de las poblaciones de mayor riesgo y el desarrollo de tratamientos alternativos viables.

Las politerapias con artemisinina sigue siendo el mejor tratamiento disponible para el paludismo por P. falciparum en ausencia de complicaciones, y es imperativo que la aparición de resistencia parcial a este medicamento no haga dudar a los proveedores de atención de salud y a los pacientes en la prescripción y administración, respectivamente, de estas politerapias para tratar los casos confirmados de paludismo.

La lucha para eliminar el paludismo en la subregión del Gran Mekong cuenta con el apoyo de generosas contribuciones de varios donantes, entre ellos: el Departamento de Relaciones Exteriores y Comercio de Australia; la Fundación Bill y Melinda Gates; el Fondo Mundial de Lucha contra el Sida, la Tuberculosis y la Malaria (el Fondo Mundial); el Ministerio de Relaciones Exteriores, del Commonwealth y de Desarrollo del Gobierno del Reino Unido, y la Agencia de los Estados Unidos para el Desarrollo Internacional.

En respuesta a la aparición de la resistencia parcial a la artemisinina en la subregión del Gran Mekong, el Fondo Mundial puso en marcha en 2013 la Iniciativa Regional contra la Resistencia a la Artemisinina (RAI). La financiación proporcionada a través de esta iniciativa ha permitido a los países comprar y distribuir productos básicos, como mosquiteros tratados con insecticida de efecto prolongado, pruebas de diagnóstico rápido y medicamentos de calidad garantizada. En 2020, el Fondo Mundial anunció una expansión de la RAI (RAI3E) y asignó otros USD 228,3 millones para el período 2021-2023.

La OMS está en conversaciones con donantes para intensificar los esfuerzos en las zonas de África afectadas por las resistencias.