Коронавирусная инфекция (COVID-19): вакцины против COVID-19 и люди, живущие с ВИЧ

Лица, живущие с ВИЧ (ЛЖВ), у которых не достигнута супрессия вирусной нагрузки с помощью антиретровирусной терапии (АРТ), могут иметь ослабленную иммунную систему и вследствие этого быть подвержены риску заражения оппортунистическими инфекциями и дальнейшего прогрессирования ВИЧ-инфекции. Клинических доказательств того, что ЛЖВ подвергаются более высокому риску заражения SARS-CoV-2 по сравнению с ВИЧ-отрицательными лицами, не имеется.   

На начальном этапе пандемии был проведен ряд небольших исследований с описанием клинических проявлений COVID-19 у ЛЖВ, в которых указывалось, что клиническое течение COVID-19 у лиц с ВИЧ и лиц без ВИЧ носит аналогичный характер, особенно если они получают АРТ и если у них обеспечено подавление вируса ВИЧ. Однако глобальные данные, собранные ВОЗ от почти 350 000 пациентов в 38 странах, показывают, что ЛЖВ подвержены повышенному риску тяжелой формы заболевания и летального исхода в связи с COVID-19. Согласно данным этого анализа, риск развития крайне тяжелой формы COVID-19 в указанной популяции на 38% выше, чем у лиц без ВИЧ-инфекции(1). ЛЖВ часто сталкиваются с неблагоприятными социальными детерминантами здоровья и структурными факторами, которые способным повышать риск заражения вирусом SARS‑CoV-2. В этой популяции также наблюдается высокая распространенность ряда сопутствующих заболеваний, коррелирующих с менее благоприятными исходами COVID‑19, таких как сердечно-сосудистые заболевания, диабет, хронические респираторные заболевания и гипертония. Кроме того, пониженное число Т-клеток CD4 указывает на прогрессирующую стадию ВИЧ-инфекции, и, согласно ряду эпидемиологических исследований, эта субпопуляция ВИЧ-инфицированных подвержена более высокому риску госпитализации и смерти в связи с COVID-19.    

Совокупность вышеупомянутых доводов указывает на отсутствие явных доказательств того, что ЛЖВ грозит повышенный риск инфицирования вирусом SARS-COV-2 по сравнению с общей популяцией. Однако лица на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, лица с пониженным числом Т-клеток CD4 и высокой вирусной нагрузкой ВИЧ, а также лица, не получающие АРТ, в целом подвергаются более высокому риску развития осложнений в связи с COVID-19.   

Нынешние рекомендации по клиническому ведению COVID-19 у ЛЖВ в целом не отличаются от рекомендаций для общей популяции, включая меры лечения и профилактики.

ЛЖВ имеют такое же право на получение терапии против SARS-CoV-2, как и лица без ВИЧ‑инфекции, а лица на поздних стадиях ВИЧ-инфекции рассматриваются в качестве высокоприоритетной группы.

Начиная лечение COVID-19 у пациентов с ВИЧ, врачи должны обращать повышенное внимание на потенциальное взаимодействие между препаратами и дублирование токсических эффектов при применении препаратов против COVID-19, антиретровирусных препаратов (АРВ), антимикробных средств и других лекарств.

ЛЖВ с развивающимся заболеванием COVID-19 должны по возможности продолжать прием АРВ-препаратов, лечение оппортунистических инфекций и профилактические мероприятия. Не следует менять или корректировать схему АРВ-терапии (т.е. добавлять в нее АРВ-препараты) с целью профилактики или лечения инфекции SARS-CoV-2.   

Лицам, которые знают о своем ВИЧ-инфицировании, рекомендуется принимать те же меры предосторожности в отношении COVID-19, что и общей популяции (например, часто мыть руки, соблюдать гигиену при кашле, избегать прикосновений к лицу, обеспечивать социальное дистанцирование, при появлении симптомов обращаться за медицинской помощью, самоизолироваться при контакте с больным коронавирусом и осуществлять другие действия, которые рекомендованы в рамках государственной политики реагирования). ЛЖВ, принимающие АРВ-препараты, должны позаботиться о том, чтобы иметь запас таких препаратов как минимум на 30 дней, а то и на 3–6 месяцев.

При этом для всех ЛЖВ, которые еще не получают антиретровирусное лечение, открывается важная возможность начать прием таких препаратов. Лицам, которые считают, что они могли подвергаться риску заражения ВИЧ, рекомендуется пройти тестирование для защиты от прогрессирования ВИЧ-инфекции и осложнений, связанных с любыми другими проблемами со здоровьем. 

В настоящее время ВОЗ не рекомендует применять какие-либо АРВ-препараты для лечения или профилактики COVID-19. Первоначальные обсервационные исследования in‑vitro, на животных и в незначительной степени на пациентах, проведенные в ходе предыдущих вспышек коронавируса (SARS и MERS) и на ранних стадиях пандемии COVID‑19, позволили предположить, что некоторые АРВ-препараты, такие как лопинавир/ритонавир (LPV/r), могут помочь в борьбе с вирусом SARS-CoV-2 и что их следует применять для лечения и профилактики COVID-19. Впоследствии эта гипотеза проверялась при проведении дальнейших обсервационных исследований и масштабных рандомизированных контролируемых испытаний, однако доказательств клинической пользы этих препаратов или их воздействия на тяжесть заболевания или смертность получить не удалось(2).

Некоторые обсервационные исследования также показали, что применение таких препаратов, как тенофовир дизопроксил фумарат (ТДФ) и тенофовир алафенамид (ТАФ), может коррелироваться со снижением риска инфицирования вирусом SARS-CoV-2 и развития тяжелой формы COVID-19. Однако эти исследования проводились с ограничениями и могли быть подвержены влиянию других проблем со здоровьем участников. Последующие более масштабные обсервационные исследования и клинические испытания не выявили связи между приемом ТДФ и ТАФ и риском заражения SARS-CoV-2 или тяжелых исходов заболевания, вызванного этим вирусом.     

Если доказательства пользы от применения АРВ-препаратов для лечения коронавирусных инфекций получить не удалось, то проявление серьезных побочных эффектов от этих препаратов наблюдалось довольно часто. Рутинное использование LPV/r и ТДФ или ТАФ в составе схем лечения ВИЧ может коррелировать с несколькими побочными эффектами средней тяжести.     

Таким образом, в настоящее время нет доказательств того, что какой-либо конкретный АРВ-препарат улучшает или ухудшает клинические исходы COVID-19 у ЛЖВ или может использоваться для профилактики инфекции SARS-CoV-2. ВОЗ рекомендует продолжать придерживаться стандартных подходов к начальной и последующей стадиям АРВТ у ЛЖВ, уделяя при этом особое внимание сокращению масштабов ВИЧ-ассоциированного снижения иммунитета и достижению вирусологической супрессии. Аналогичные принципы применимы в отношении схем предэкспозиционной профилактики (ПрЭП) или постэкспозиционной профилактики (ПЭП) ВИЧ-инфицирования.

Последние исследования показывают, что у некоторых людей, заразившихся COVID-19, возможен ложнореактивный результат теста на ВИЧ (3, 4). Эти исследования проводились с использованием серологических тест-систем на ВИЧ 4-го поколения. Перекрестная реактивность при наличии вирусной или бактериальной инфекции в случае использования серологических тест-систем на ВИЧ фиксируется на протяжении последних четырех десятилетий. Во избежание неверной постановки диагноза ВОЗ рекомендует проводить диагностику на ВИЧ в рамках стратегии тестирования с использованием трех тест-систем. 

(3) Gudipati S et al. Increase in false positive fourth generation HIV tests in patients with COVID-19 disease. Clin Infect Dis 2023, ciad264, ) May 2023. https://doi.org/10.1093/cid/ciad264 

(4) Miller ME et al. Higher rates of false-positive HIV antigen/antibody screens during the COVID-19 pandemic: implications for pregnant patients. Am J Obstet Gynecol. 2023 Jan; 228(1): S690. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2022.11.1156

Многие клинические исследования вакцин против COVID-19 проводились с участием небольшого числа ЛЖВ. Несмотря на ограниченный объем данных, имеющиеся результаты этих исследований позволяют сделать вывод о том, что рекомендуемые ВОЗ в настоящее время вакцины против COVID-19 безопасны для ЛЖВ. Нынешние доступные вакцинные препараты против COVID-19 не относятся к «живым» вакцинам, а содержат модифицированные вирусные белки или генетический материал SARS-CoV-2, который не способен к репликации или к провоцированию изменений в человеческих генах. При проведении последующих обсервационных исследований по дальнейшей оценке безопасности вакцин против COVID-19 в этой популяции не было получено никаких доказательств повышенной частотности проявления атипичных побочных эффектов после вакцинации по сравнению с общей популяцией. Кроме того, не было выявлено каких-либо фармакологических взаимодействий между вакцинами против COVID-19 и антиретровирусными препаратами (АРВ), прием которых у ЛЖВ должен продолжаться после вакцинации для поддержания их здоровья.

В последнее время в научном сообществе обсуждается вопрос об отмечаемой уже более десяти лет потенциально опасной связи между применением вакцин на основе аденовирусных векторов и повышенным риском инфицирования ВИЧ среди мужчин, получавших вакцины этого типа. Данное непредвиденное явление было отмечено в ходе клинических испытаний двух вакцин против ВИЧ, содержащих аденовирусный вектор типа 5 (Ad5)(3) (4). Причина наблюдаемого повышения риска ВИЧ-инфекции остается неустановленной, хотя исследование ряда гипотетических механизмов позволило предположить, что вакцины данного типа, возможно, вызывают нарушение специфического ответа на ВИЧ или влияют на восприимчивость Т-клеток CD4 к ВИЧ‑инфекции, индуцированную ранее существовавшим иммунитетом к аденоассоциированному вирусу в сочетании с другими факторами. Однако по итогам третьего исследования, также проведенного с использованием вакцины против ВИЧ, содержащей аденовирусный вектор Ad5, это предположение не нашло подтверждения(5).  

Несмотря на отмеченные потенциальные проблемы, важно подчеркнуть, что преимущества применения всех разрешенных вакцин против COVID-19 в нынешних условиях пандемии перевешивают этот возможный риск. Теоретическая озабоченность по поводу повышенного риска заражения ВИЧ ограничивается конкретной вакциной против ВИЧ, содержащей аденовирусный вектор Ad5, и не должна распространяться на другие вакцинные платформы. Однако, поскольку в ряде вакцин против COVID-19 используются платформы аденовирусных векторов человека и животных, рекомендуется провести отдельные исследования для более точной оценки безопасности вакцин против COVID-19 с вектором Ad5 в субпопуляциях с высоким риском заражения ВИЧ. В настоящее время в рамках расширенного продолжения фазы III исследования вакцины против COVID-19, содержащей аденовирусный вектор Ad5, проводится оценка показателей частоты сероконверсии ВИЧ у участников, а промежуточные результаты ожидаются в конце 2022 г.   

Глобальные данные показали, что риск развития тяжелой или крайне тяжелой формы COVID-19 у ЛЖВ на 38% выше по сравнению с лицами без ВИЧ-инфекции. Поэтому важно уделять приоритетное внимание обеспечению ЛЖВ вакциной против COVID-19. В настоящее время пациенты со стабильным течением ВИЧ-инфекции привлечены к участию в ряде клинических испытаний вакцины против COVID-19, а недавно были начаты отдельные когортные исследования по применению вакцин против COVID-19 у ЛЖВ. Таким образом, в будущем ожидается поступление более обширной информации по этой теме применительно к ЛЖВ. ВОЗ продолжит отслеживать ситуацию по мере поступления новых данных, и рекомендации СКГЭ будут соответствующим образом обновляться.

Полученные на сегодняшний день результаты исследований эффективности вакцин против COVID-19 у ЛЖВ, имеющих высокое число Т-клеток CD4 и получающих АРТ, показывают, что у большинства этих лиц уровень антител и клеточный иммунный ответ находятся в том же диапазоне, который наблюдается у лиц без ВИЧ-инфекции; это позволяет предположить, что рекомендуемые в настоящее время вакцины против COVID‑19 безопасны и обеспечивают защиту в этой популяции. Однако в этих исследованиях имеются данные по лицам с низким числом Т-клеток CD4 (т.е. ниже 200 клеток/мм³) или не достигшим вирусологической супрессии ВИЧ, которые указывают на пониженный иммунный ответ на вакцину против COVID-19. Кроме того, реакция антител после вакцинации у них может угасать быстрее, чем у лиц с более высоким числом Т-клеток CD4.

О снижении иммунного ответа на вакцину против COVID-19 также сообщалось в отношении лиц с другими причинами тяжелого иммунодефицита (например, пациентов с солидными и гематологическими злокачественными новообразованиями, трансплантированными органами и находящихся на гемодиализе). Субоптимальный иммунный ответ против некоторых вакциноуправляемых заболеваний также был продемонстрирован у лиц на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и/или с пониженным числом Т-клеток CD4.

Было представлено описание более высоких показателей инфицирования SARS-CoV-2 после первичной вакцинации (т.е. вакциноассоциированных инфекций) среди ЛЖВ по сравнению с лицами без ВИЧ. Анализ на уровне популяции, проведенный среди пациентов с ослабленным иммунитетом, показал, что уровень заболеваемости вакциноассоциированными инфекциями SARS-CoV-2 среди ЛЖВ на 33% выше, хотя и без учета специфических для ВИЧ факторов(6).

Кроме того, в большом когортном исследовании по ВИЧ с участием более 100 000 вакцинированных лиц с хорошим контролем над ВИЧ был выявлен низкий общий (3,8%), но при этом на 28% более высокий риск вакциноассоциированной инфекции, не коррелированный с вирусной нагрузкой ВИЧ или с числом Т-клеток CD4. Доля возникновения вакциноассоциированной инфекции также была выше у ЛЖВ по сравнению с лицами без ВИЧ (55 случаев на 1000 человеко-лет против 43 случаев на 1000 человеко-лет)(7).

Наличие у ЛЖВ упомянутых более высоких показателей и риска вакциноассоциированных инфекций по сравнению с общей популяцией не следует считать доводом в пользу того, чтобы откладывать или отменять вакцинацию этих пациентов против COVID-19, поскольку они подвержены повышенному риску осложнений и смерти от коронавируса. Это обстоятельство лишь подтверждает рекомендацию о применении у этой популяции дополнительных первичных доз, как и в других группах с ослабленным иммунитетом.  

Кроме того, национальные программы иммунизации против COVID-19 не должны обходить вниманием лиц из ключевых и уязвимых групп населения, подверженных риску заражения ВИЧ, которые зачастую имеют ограниченный доступ к услугам здравоохранения. ВОЗ продолжит мониторинг появляющихся фактических данных и будет своевременно представлять обновленные рекомендации. 

В настоящее время ВОЗ рекомендует включить ЛЖВ в число приоритетных групп населения для иммунизации против COVID-19. Эта рекомендация опирается на растущий объем фактических данных о том, что ЛЖВ, особенно на поздних стадиях инфекции, с низким числом Т-клеток CD4 или неподавленной вирусной нагрузкой, подвержены более высокому риску плохих исходов и смерти в связи с COVID-19 по сравнению с лицами без ВИЧ-инфекции. К тому же у ЛЖВ имеется одно или более сопутствующих хронических заболеваний, которые способны подвергнуть их повышенному риску тяжелого течения COVID-19 или смерти, независимо от состояния их ВИЧ-инфекции или иммунного статуса. Поэтому ЛЖВ, особенно с сопутствующими заболеваниями (такими как хронические обструктивные болезни легких, диабет, заболевания сердца, почек, печени или двигательных нейронов, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, крайняя степень ожирения), должны являться приоритетной группой для вакцинации против COVID-19.

Mногие страны включили ЛЖВ в число первоочередных групп для вакцинации против COVID-19 в соответствии с их эпидемиологическим контекстом, отдавая приоритет вакцинации всех ЛЖВ или лиц с ослабленным иммунитетом (у которых число Т-клеток CD4 <200/мм³). Согласно неофициальному опросу ВОЗ, проведенному более чем в 100 странах из всех регионов, к середине 2021 г. свыше 40 стран разработали политику иммунизации против COVID-19, которая предусматривает приоритетную вакцинацию ЛЖВ. При этом реальные масштабы вакцинации против COVID-19 среди ЛЖВ на уровне отдельных стран существенно различаются. Региональное обследование, проведенное в конце 2021 г. в Центральной и Восточной Европе, показало, что лишь в 8 из 22 стран ЛЖВ проходили вакцинацию против COVID-19 в приоритетном порядке и что только в 3 странах были разработаны рекомендации по вакцинации ЛЖВ(8). По итогам недавнего исследования, проведенного в штате Нью-Йорк (США), уровень охвата вакцинацией против COVID-19 среди ЛЖВ был ниже, чем среди взрослого населения в целом (63,5% против 75,0%)(9).  

Этот более низкий охват может быть обусловлен, в частности, различиями в демографическом составе между ЛЖВ и населением в целом; однако охват был на 75% ниже во всех исследованных подгруппах ЛЖВ. Дополнительным объяснением более низкого охвата вакцинацией против COVID-19 среди этой группы могут являться неизмеренные структурные факторы, включая социально-экономический статус. Поскольку страны находятся на разных стадиях пандемии и внедрения вакцин против COVID-19 и имеют разную демографическую структуру, для ознакомления с оперативными деталями им также следует обратиться к Дорожной карте СКГЭ ВОЗ по приоритетному порядку использования вакцин против COVID-19.

Утвержденные в настоящее время вакцины против COVID-19 являются безопасными и эффективными для большинства ЛЖВ; они обеспечивают значительное снижение риска развития тяжелой формы COVID-19 или смерти, когда стандартный курс вакцинации (на данный момент — 1 или 2 дозы утвержденной вакцины COVID-19 в зависимости от продукта) полностью выполняется в соответствии с рекомендациями. При этом появляется все больше фактических данных о субоптимальном иммунном ответе на стандартный курс вакцинации против COVID-19 у лиц с умеренным или тяжелым иммунодефицитом, в том числе на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, с пониженным числом Т-клеток CD4 или неподавленной вирусной нагрузкой.

Поэтому у лиц с умеренной или тяжелой формой прогрессирующего заболевания ВИЧ дополнительная доза вакцины должна применяться в рамках расширенной первичной серии и вводиться через 1–3 месяца после завершения первичной серии для усиления иммунного ответа и повышения защиты. Такой подход рекомендован в документах ВОЗ, a также в ряде других основных руководств по борьбе с COVID-19.

Постепенное снижение эффективности вакцины против инфекции SARS-CoV-2 наблюдалось после завершения первичной серии применения вакцин против COVID-19, причем даже у лиц без клинического иммунодефицита и с хорошим первоначальным ответом на первичный курс вакцинации. В настоящее время многие страны рекомендуют вводить дополнительную дозу вакцины в качестве бустера всем лицам, включая ЛЖВ, с бессимптомным или легким клиническим иммунодефицитом и числом CD4, превышающим 200 Т-клеток/мм³, и вирусологической супрессией. Эту бустерную дозу можно вводить через 4–6 месяцев после первичного курса вакцинации. Цель стратегии введния бустерных доз заключается в восстановлении эффективности вакцины с того уровня, который уже не считается достаточным. В некоторых странах группам населения с наиболее высоким риском, включая лиц со средней и тяжелой степенью прогрессирования ВИЧ-инфекции, через 3–5 месяцев после введения первой бустерной дозы вводится вторая бустерная доза. Прежде чем ВОЗ одобрит рекомендацию по введению дополнительной бустерной дозы, необходимо получить больше данных об ослаблении защитного иммунитета и эффективности вакцины против тяжелой формы заболевания и госпитализации после введения первой бустерной дозы. Согласно Дорожной карте СКГЭ ВОЗ, наиболее приоритетной задачей по-прежнему является обеспечение всех ЛЖВ первичной вакцинацией против COVID-19 с последующим введением дополнительной дозы лицам на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.

Риск развития механизмов уклонения от иммунного ответа у пациентов с ослабленным иммунитетом

Лица с умеренным или тяжелым иммунодефицитом подвергаются повышенному риску развития тяжелой формы COVID-19 и страдают от длительной персистирующей инфекции с пролонгированной вирусной обсемененностью из-за субоптимального иммунного ответа.

У лиц с иммунной дисфункцией даже после полной вакцинации рекомендуется продолжать применение немедикаментозных мер (например, ношение лицевой маски) и альтернативных стратегий вакцинации (например, введение дополнительных доз вакцины или тестирование иммуногенности).

В такой ситуации могут возникнуть условия для уклонения от иммунного ответа и отбора эволюционных вариантов. Несколько сообщений о случаях показали, что во время таких персистирующих инфекций у лиц с ослабленным иммунитетом могут появляться мультимутационные варианты SARS-CoV-2, которые способны приводить к появлению новых вариантов SARS-CoV-2, вызывающих озабоченность.

Выводы о том, что у пациентов с ослабленым иммунитетом и персистирующей инфекцией SARS-CoV-2 могут появляться новые варианты SARS-CoV-2, влекут за собой ряд последствий для медицины и общественного здравоохранения. Необходимо принимать повышенные меры предосторожности для предотвращения нозокомиальной передачи COVID-19 среди пациентов с ослабленным иммунитетом. Такие пациенты должны включаться в приоритетную группу при вакцинации против COVID-19 не только для обеспечения их защиты, но и для смягчения персистирующих инфекций SARS-CoV-2.  

ВОЗ предоставляет научному сообществу поддержку и ориентиры и приветствует проведение исследований и разработку эффективных тестов, вакцин, лекарственных препаратов и других видов вмешательства в области борьбы с COVID-19.

Для реагирования на чрезвычайные ситуации в области общественного здравоохранения ВОЗ располагает системной и транспарентной процедурой проведения научных исследований и разработок, включая клинические испытания новых лекарств и вакцин. Программа ВОЗ по НИОКР в области борьбы с COVID-19, презентация которой состоялась 7 января 2020 г., будет играть роль глобальной стратегии для деятельности в сфере НИОКР. Ее цель состоит в том, чтобы ускорить обеспечение наличия эффективных тестов, вакцин и лекарственных препаратов, которые можно использовать для спасения жизней и предотвращения крупномасштабных кризисных ситуаций. В рамках этой деятельности ВОЗ осуществляет руководство глобальными усилиями по определению приоритетности вакцин-кандидатов и терапевтических средств для разработки и оценки. Для содействия проведению испытательных мероприятий ВОЗ сформировала научную консультативную группу по разработке руководства по проведению испытаний экспериментальных вакцин и терапевтических средств.   

ВОЗ внимательно следит за текущими клиническими испытаниями имеющихся противовирусных и других лекарственных препаратов, которые проводятся в рамках борьбы с COVID-19. ВОЗ вновь подчеркивает, что все клинические испытания должны соответствовать строгим этическим и нормативным стандартам. Регулирующим органам нужно сыграть свою роль в обеспечении тщательного надзора за всеми клиническими испытаниями, которые будут проводиться.

ЛЖВ должны получить возможность участия в клинических испытаниях по оценке эффективности препаратов для профилактики и лечения инфекции SARS-CoV-2.

ВОЗ взаимодействует со странами, помогая им обеспечивать справедливый и равноправный доступ к вакцинам против COVID-19, однако при этом важно продолжать усилия по предупреждению передачи SARS CoV-2 и уменьшению смертности от COVID-19. Наряду с противодействием COVID-19 крайне необходимо обеспечивать бесперебойное оказание основных видов медицинской помощи. К ним относятся:

• содействие лицам с ВИЧ-инфекцией в продолжении антиретровирусной терапии (АРT) и адаптация порядка оказания услуг для повышения их доступности и эффективности в период борьбы с COVID-19;
• непрерывное оказание услуг по профилактике ВИЧ и тестированию на ВИЧ-инфекцию с возможностью первоочередного назначения АРТ;
• поддержание режима АРТ после начала лечения для уменьшения рисков для здоровья и осложнений в период пандемии COVID-19. Данные услуги должны быть включены в число основных видов медицинской помощи наряду с профилактикой, диагностикой и лечением сопутствующих заболеваний и инфекций; и
• наблюдение за всеми лицами с ВИЧ-инфекцией и SARS-CoV-2, особенно на поздних стадиях ВИЧ-инфекции или при наличии сопутствующих заболеваний.

Несмотря на возможное повышение риска развития тяжелой формы COVID-19 среди ЛЖВ, обеспечение их доступа к эффективной АРТ и другим необходимым услугам здравоохранения помогает свести этот риск к минимуму. 

Дополнительную информацию о вакцинах против COVID-19 и все рекомендации ВОЗ, касающиеся коронавирусной инфекции, можно найти по адресу https://covid.comesa.int/ru/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance.