关于使用紧急使用列表所列mRNA COVID-19疫苗额外加强针的临时声明

2022年5月17日
声明

世界卫生组织在免疫战略咨询专家组及其COVID-19疫苗工作组的支持下，继续针对已被列入紧急使用列表的现有COVID-19疫苗，审查关于额外加强针必要性和时间安排的新证据。随着新数据的出现，世卫组织将对本文件中的声明和结论作出相应更新。

本声明的目的是审查关于额外加强针的证据。在考虑额外加强针时，需要评估两种主要情况：(1)对那些无法产生和维持足够免疫反应的人使用额外加强针；(2)考虑接种额外的加强针，保护高危人群和卫生工作者，以便在疾病暴发出现周期性波动期间，维持卫生系统。

世卫组织目前的建议：(1)初始加强针：

接种加强针应基于有证据表明这样做能够对减少住院、严重疾病和死亡产生实质性影响并保护卫生系统。为不同人群接种加强针的顺序应与为接种原有系列疫苗规定的顺序相同——即应优先为较高优先使用群体接种加强针，然后是较低优先使用群体，除非有充分理由不这样做。这样的理由可能包括规划限制或可接受性障碍，阻碍更高优先使用群体接种疫苗从而导致疫苗浪费。在这种情况下，应优先考虑改进疫苗交付、加强社区参与和开展社会动员，以便为较高优先使用群体接种疫苗。

在特定优先使用群体内，接种每剂原有系列疫苗的影响将大于接种额外剂量。在不同优先使用群体中，较高优先使用群体接种额外剂量与较低优先使用群体接种原有系列疫苗相比，其收益取决于国家条件，包括疫苗供应和推出时间表、过去的疫情动态和感染诱导免疫、疫苗产品、疫苗有效性以及保护作用的减弱。如果严重疾病和死亡风险较高的亚群体（如老年人）已经实现原有系列疫苗的高覆盖率，则这些亚群接种额外剂量可能比使用同等疫苗供应为较低优先使用群体接种原有系列疫苗能够更多地降低严重疾病和死亡。

完成原有系列疫苗接种和接种额外剂量之间的最佳间隔时间尚未确定，并取决于流行病学环境、疫苗产品、目标年龄组、背景血清流行率以及需要关注的特定变异株的传播情况和频率。作为一项一般原则，可以考虑在完成原有系列疫苗接种后间隔4-6个月，特别是在奥密克戎的背景下。

根据世卫组织针对具体产品的临时建议，已列入紧急使用列表的所有COVID-19疫苗均应考虑加强针。

世卫组织目前的建议：(2)为免疫力低下者接种额外剂量

关于世卫组织紧急使用列表所列COVID-19疫苗产品的现有数据表明，与没有免疫缺陷疾病的人员相比，疫苗对免疫力低下者的有效性和免疫原性较低。在原有系列疫苗的基础上加种加强针可以增强某些免疫力低下者的免疫反应(2, 3)。鉴于免疫力低下者一旦感染，便面临罹患重症COVID-19的重大风险，世卫组织已针对所有COVID-19疫苗，建议免疫力低下者扩大原有系列疫苗（即第三剂）和接种加强针（即第四剂）(1, 4)。同源（相同疫苗平台）和异源（不同疫苗平台）疫苗均可用作此类加强针(5)。

在第一剂加强针之后接种额外加强针的考虑因素（自第一剂加强针后 6 个月内）

目前，一些国家正在继第一剂加强针之后，提供额外加强针（对老年人而言，即第四剂；对免疫力低下者而言，即第五剂）。关于额外加强针效用的数据极少，关于进一步保护持续时间的数据尤其有限。截至2022年5月，关于额外加强针的数据仅涉及mRNA疫苗，而不涉及其他疫苗平台。因此，在下文中，我们只关注关于mRNA疫苗额外加强针的证据，同时鼓励为所有疫苗平台积累更多数据。

可供审查的研究有七项，其中六项来自以色列(6-11)，一项来自加拿大(12)。所有这些研究都是在全球主要流行菌株为奥密克戎的这段时间进行的。虽然这些研究的设计和调查人群各不相同，但大都评价了与接种三剂mRNA疫苗相比，在接种第三剂疫苗四个月后接种第四剂的相对有效性。这种疫苗的相对有效性仅提供证据说明了与已具有某种程度的疫苗诱导保护的个体（已接种三剂者）相比，第四剂疫苗的价值。疫苗的相对有效性取决于三剂疫苗提供的初始疫苗有效性及随后的减弱程度。相比之下，较早期的研究对接种疫苗者与未接种者进行比较，得出了疫苗的绝对有效性。加拿大的研究是唯一一项提供了疫苗绝对有效性数据的研究（即将接种第四剂者与未接种疫苗者进行比较）。此外，现有研究中的最大随访时间很短，从第四剂后两周到十周不等。

调查了第四剂mRNA COVID疫苗使用情况的七项研究中，有两项专门报告了感染和任何有症状疾病的结果(10, 11)。这两项研究都是在以色列进行的，并以卫生工作者为目标群体。一项研究显示，在接种第四剂疫苗后，针对SARS-CoV-2受体结合域的IgG抗体和中和抗体滴度增加了9-10倍。这相当于抗体滴度略高于接种第三剂后达到的水平，两种mRNA疫苗之间没有显着差异(11)。第二项研究调查了已接种三剂BNT162b2疫苗的卫生工作者中的突破性感染，并与接种了第四剂BNT162b2的人进行了比较。与仅接种三剂mRNA疫苗后观察到的情况相比，已接种第四剂者的突破性感染率有所下降(10)。

其余五项研究都是在60岁以上个体（不包括以前曾感染SARS-Co-2的个体）中进行的，并专门对mRNA疫苗进行了评价。这其中，有两项研究是使用了接种数据的回顾性队列研究。第一项研究发现，接种第四剂15至21天后，疫苗对严重疾病的相对有效性为66%（95%置信区间：57-72），接种第四剂36-42天后，为77%（95%置信区间：62-86）(6)。第二项回顾性队列研究报告了将死亡作为结果衡量标准的情况，发现接种第四剂7天或更长时间后的疫苗相对有效性为78%（95%置信区间：72-83）。在该项研究中，第四剂疫苗带来的绝对风险降低程度为0.07%(9)。第三项研究采用了检测结果呈阴性设计，并报告了严重疾病的情况。他们发现，在接种第四剂加强针49-69天后，疫苗的相对有效性为87%（95%置信区间：0-98）。这项研究报告说，严重疾病是一个相对罕见的事件，在接种了第四剂和仅接种第三剂的人群中，发生率都低于1%(8)。所审查的第四项研究是一项目标试验（将随机对照试验的试验设计原则应用于观察数据分析(13)），提供了关于住院、重症和死亡的结果数据。他们对接种三剂者和接种四剂者进行比较后发现，疫苗对重症COVID-19的相对有效性为62%（95%置信区间：50-74），对COVID-19相关死亡的相对有效性为74%（95%置信区间：50-90）。对接种第四剂7至30天后COVID-19重症风险的进一步分析表明，每10万人中有42.1起事件，相比而言，接种三剂的对照组为每10万人中有110.8起事件。这相当于每10万人中有68.8例存在风险差异（95%置信区间：48.5-91.9）(7)。

最后一项在加拿大进行的研究不仅调查了疫苗的相对有效性，还调查了与未接种疫苗者、接种两剂者及接种三剂者相比，疫苗的绝对有效性。这项研究发现，每多接种一剂，疫苗对严重疾病的有效性就会有所增加。接种第三剂超过84天后，疫苗的绝对有效性为82%（95%置信区间：75-88%），接种第四剂者在接种第四剂超过7天后，疫苗的绝对有效性达到92%（95%置信区间：87-95%）(12)。

综上所述，这些研究表明，为卫生工作者、60岁以上人群或免疫力低下者接种额外的mRNA疫苗加强针可获得一些短期益处。支持为健康年轻人群接种额外剂量的数据有限；初步数据表明，对年轻人而言，益处很小。此外，由于额外加强针后的随访时间有限，无法就接种后的保护持续时间得出结论。因此，缺乏数据来指导一些重要问题，导致无法做出政策决定。现有的有限数据表明，对最高风险人群而言，接种额外的加强针是有益处的，应予支持。

在许多环境中，接种额外加强针可能都会带来相当大的疫苗交付方面的规划挑战。此外，还必须对照额外加强针的有限增量效益，仔细权衡这类规划的财务成本和机会成本。对那些最有可能患重病或死亡的人群（即60岁以上的成年人，或无法产生完全免疫反应的成年人）而言，可能需要接种额外的mRNA疫苗加强针，以获得更多益处。

未来接种额外剂量的考虑因素：

从长远考虑，病毒的进化和未来变异株的特性存在极大的不确定性。鉴于奥密克戎在全球范围内广泛传播，正如已看到的那样，病毒会随着新变异株或亚谱系的出现而继续进化。需要开发泛SARS-CoV-2或泛sarbecovirus疫苗，但开发工作的时间框架尚不确定(14)。同时，可能需要对目前可用的COVID-19疫苗的成分进行更新，以针对可能具有不同抗原的新的需要关注的变异株提供更好的保护(14)。在当前需要关注的变异株背景下，目前各种基于指示病毒的疫苗似乎也对严重疾病保持着较高的疫苗有效性，但就奥密克戎而言，据估计，疫苗对感染和有症状疾病的有效性较低。对疫苗成分的任何更新都旨在拓宽对正在传播和新出现的变异株的免疫反应的广度，同时保持对严重疾病和死亡的保护力。升级疫苗的性能可能会因为先前所获得免疫的性质和程度而有所不同，因为这种免疫力将取决于不同的需要关注的变异株、不同类型的疫苗及其接种时间。

虽然SARS-COV-2的季节性尚未完全确定，但过去两年的证据支持一个观点，即冬季会发生更大规模的传播。因此，对于北半球或南半球会经历冬季的国家，计划开展补种运动以提高原有系列疫苗覆盖率，或计划为最高危人群接种加强针的，开展运动时，应考虑到季节性。此外，鉴于新的需要关注的变异株的特性（可能会迅速出现）尚不确定，使用现有疫苗（即指示病毒）建立疫苗诱导的免疫力，并辅以不同疫苗的加强针来扩大免疫反应，可能是有价值的。COVID-19疫苗成分技术咨询小组将在获得数据后就更新后的疫苗成分提供咨询意见。

为此，为了做出合理的政策决定，需要生成关于当前变异株特异性候选COVID-19疫苗的性能数据，包括随着时间推移，按疾病结果和优先使用群体分列的额外加强针的疫苗有效性、免疫原性和安全性。需要对体液和细胞介导的对变异株的免疫反应的广度、程度和持久性进行更多研究。此外，还需要证据来解决关于额外加强针必要性的证据中存在的其他差距，其中包括随着时间推移，按疾病结果分列的灭活疫苗、亚单位疫苗和病毒载体疫苗的疫苗有效性持续时间。最后，了解疫苗保护相关因素，以及对曾经感染和未曾感染COVID-19的人而言，保护持久性的相关因素，将有助于政策制定者作出合理的规划决策。

免疫战略咨询专家组和COVID-19疫苗成分技术咨询小组将继续密切监测相关情况，世卫组织则将对其立场进行相应更新。

参考文献：

  1. 世卫组织。世卫组织免疫战略咨询专家组优先使用COVID-19疫苗路线图。（https://covid.comesa.int/publications/i/item/who-sage-roadmap-for-prioritizing-uses-of-covid-19-vaccines-in-the-context-of-limited-supply，2022年1月20日访问）。
  2. N Engl J Med. 2021. doi: 10.1056/NEJMc2111462.
  3. Response to additional COVID-19 vaccine doses in people who are immunocompromised: a rapid review. The Lancet Global Health. 2022;10:e326-e8. doi: 10.1016/S2214-109X(21)00593-3.
  4. 世卫组织。针对免疫缺陷症患者接种COVID-19疫苗额外剂量的扩大原有系列疫苗的临时建议。2021年（https://covid.comesa.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE_recommendation-immunocompromised-persons，2021年10月26日访问）。
  5. 世卫组织。关于异源COVID-19疫苗接种方案的临时建议。（https://covid.comesa.int/news/item/16-12-2021-interim-recommendations-for-heterologous-covid-19-vaccine-schedules，2021年12月21日访问）。
  6. Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, Bodenheimer O, Amir O, Freedman L et al. Protection by a Fourth Dose of BNT162b2 against Omicron in Israel. New England Journal of Medicine. 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2201570.
  7. Magen O, Waxman JG, Makov-Assif M, Vered R, Dicker D, Hernán MA et al. Fourth Dose of BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine in a Nationwide Setting. N Engl J Med. 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2201688.
  8. 2022:2022.03.24.22272835. doi: 10.1101/2022.03.24.22272835.
  9. Effectiveness of a second BNT162b2 booster vaccine against hospitalization and death from COVID-19 in adults aged over 60 years. Nature Medicine. 2022. doi: 10.1038/s41591-022-01832-0.
  10. 2022:2022.04.11.22273327. doi: 10.1101/2022.04.11.22273327.
  11. Efficacy of a Fourth Dose of Covid-19 mRNA Vaccine against Omicron. New England Journal of Medicine. 2022;386:1377-80. doi: 10.1056/NEJMc2202542.
  12. Grewal R, Kitchen SA, Nguyen L, Buchan SA, Wilson SE, Costa AP et al. Effectiveness of a Fourth Dose of COVID-19 Vaccine among Long-Term Care Residents in Ontario, Canada. medRxiv. 2022:2022.04.15.22273846. doi: 10.1101/2022.04.15.22273846.
  13. Hernán MA, Robins JM. Using Big Data to Emulate a Target Trial When a Randomized Trial Is Not Available. American journal of epidemiology. 2016;183:758-64. doi: 10.1093/aje/kwv254.
  14. 世界卫生组织。世卫组织COVID-19疫苗成分技术咨询小组在奥密克戎SARS-CoV-2 变异株传播背景下关于COVID-19疫苗的临时声明。2022年（https://covid.comesa.int/news/item/08-03-2022-interim-statement-on-covid-19-vaccines-in-the-context-of-the-circulation-of-the-omicron-sars-cov-2-variant-from-the-who-technical-advisory-group-on-covid-19-vaccine-composition-(tag-co-vac)-08-march-2022）。